政策與議題

在杭州的一家醫院里，從2017年3月份開始，吳式琇一直在嘗試用一種很有希望的新型基因編輯工具來治療癌症患者。

這種名叫 CRISPR-Cas9 的工具是由美國科學家設計的，從2012年媒體報道說這種工具可以用來編輯 DNA 之後就引發了全球關注。美國還不允許醫生將這種工具用於人體試驗，但對吳式琇和其他中國醫生來說，情況不是這樣。

在中國，由於這方面的監管障礙很少，吳式琇可以在患者身上試驗這種新工具，這與全球同行業的做法大相徑庭。吳式琇所在醫院的審核委員會只用了一個下午就簽字同意他進行試驗，無需經過國家級監管機構的批準，在不良反應報告方面要求也較少。

CRISPR-Cas9
CRISPR-Cas9 在生物學領域被認為是一種具有劃時代意義的基因編輯技術，它利用特殊的 DNA 剪切酶來搜尋、剪切及替換 DNA 的特定序列，具有簡單、高效、準確的特點。該技術已應用在許多動植物上，比如培育抗蟲作物、編輯蚊子的特定基因來抵抗瘧疾等等。隨着 CRISPR-Cas9 技術的進一步發展，基因編輯療法進入臨床階段的時間也將大大提前。

吳式琇在杭州市腫瘤醫院的團隊從食道癌患者身上抽取血液，用高鐵將血液送到一間實驗室，該實驗室使用 CRISPR-Cas9 刪除一段干擾免疫系統抗癌能力的基因，從而改進抗病細胞。然後，吳式琇的團隊將這些細胞注回到患者體內，希望重新編程的 DNA 能消滅癌症。

相比之下，中國以外的首例 CRISPR 人體試驗還沒開始。美國賓夕凡尼亞大學(University of Pennsylvania)用了近兩年時間來解決聯邦機構等部門的要求，其中包括盡可能減小患者風險的種種安全檢查。該校發言人說，雖然尚未獲得最終聯邦批準，但希望很快能通過審核。

吳式琇表示，本不該由中國第一個去做這件事，但這裡的限制比較少。現年53歲的吳式琇是杭州腫瘤醫院院長兼腫瘤醫生。

在傳統藥物研發領域，不同國家的人體試驗規則也可能存在差異。但中國對 CRISPR 人體試驗的嘗試讓一些西方科學家對這種全新的工具可能帶來的意想不到的後果感到擔心，例如可能對患者造成傷害，而一旦出現這種情況，對這一領域的打擊將是整體性的。

接受《華爾街日報》調查的西方科學家並不認為美國應該放松這方面的要求，相反，許多人認為，從根本上改變人體 DNA 是一門尚未充分掌握的學科，國際上應該就道德問題達成一個共識。

約翰·霍普金斯大學伯曼生物倫理學研究所(Berman Institute of Bioethics at Johns Hopkins University)所長 Jeffrey Kahn 表示，如何確保每個人都在遵循同樣的原則？鑑於CRISPR還有不確定性，他認為國際上需要保持溝通。

中國無疑是第一個將CRISPR用於人體試驗的國家。美國國家醫學圖書館(U.S. National Library of Medicine)數據庫中記錄了中國的九次試驗。《華爾街日報》發現至少還有兩次醫院試驗，其中一次始於2015年，較之前報道的時間早一年。《華爾街日報》發現至少有86名中國患者接受了基因編輯。

這些試驗也符合中國的產業政策。中國正力爭使國內一些產業走上國際舞臺，基因編輯更是被列入中國2016年制定的五年規劃目標。很多 CRISPR 試驗正是在此召喚後紛紛出現的。

賓夕凡尼亞大學 CRISPR 研究團隊的首席科學家 Carl June 說，在將 CRISPR 等西方國家開創的醫療技術加以應用方面，中國可能超過美國。他表示，美國處在一個危險的位置，可能失去在生物醫藥領域的領先位置。他認為，中美存在監管不對稱，但 CRISPR 科學非常前沿，很難在快速推進與確保患者安全之間找到理想的平衡點。

在歐洲，這類試驗也未開始。CRISPR Therapeutics AG 去年12月宣布已向歐洲監管部門提交了啟動一項臨床試驗的申請。該公司創始人包括一名與CRISPR有關的科學家。一名發言人稱，監管部門正在評估這項申請，該公司計劃今年啟動臨床試驗。

 

CRISPR 的誕生
CRISPR（規律成簇的間隔短回文重復序列）相當於細菌的免疫系統。2012年，由美國和奧地利科學家領導的一支團隊發表了一篇論文，闡述了他們如何對一個特定的 CRISPR 系統重新編程，使基因編輯成為可能。

這種新工具叫做 CRISPR-Cas9，以其使用的自然系統命名。這種工具就像分子剪刀，讓科學家能夠切割或修復 DNA。2013年，美國科學家利用 CRISPR-Cas9 在實驗室里編輯了人類細胞的基因組。

與其他基因編輯方法相比，這項技術更容易使用，成本也更低。實驗室數據表明，這項技術可以糾正一些導致不治之症的小故障。CRISPR 刺激了大量投資，詹妮弗·洛佩茨(Jennifer Lopez)計劃出品的一部科幻電視驚悚片也以此為題材。

但改寫基因會遭遇各種科學和倫理難題。其一，CRISPR 可能給人類帶來意想不到的不可逆轉的改變，而且可能要過很多年才會顯現出來。

斯坦福大學(Stanford University)最新發表的論文指出，許多人可能對 Cas9 蛋白質具有先天免疫力，一些 CRISPR 療法可能不起作用，甚至引發危險的免疫反應。

吳式琇也同意這種技術可能存在風險，認為 CRISPR 是一把雙刃劍。他說，別人看到潛在的不良後果，而他們看到的是潛在的療效。他說，速度是關鍵，他的患者已是生死一線，如果不試一下，永遠都不會知道答案。

中國的試驗還未有任何結果發表。雖然吳式琇和其他醫生表示有些病人病情好轉，但在已知的86名病患中，至少有15人死亡，參與試驗的醫生說，這些病人是死於自身疾病。

起初，美國似乎走在前頭。賓夕凡尼亞大學獲得資助的 CRISPR 試驗在2016年成為這一領域首批進入公眾視野的試驗之一，該試驗以患有多發性骨髓瘤、肉瘤和黑色素瘤的病人為目標。

2016年晚些時候，有媒體報道說一家中國醫院已開始進行全球首例 CRISPR 試驗。但事實上並非首例。據相關試驗負責人劉波說，位於合肥的解放軍第105醫院早在2015年就開始在病人身上試驗 CRISPR。

據劉波和相關公司稱，中國初創公司安徽柯頓生物科技有限公司(Anhui Kedgene Biotechnology Co.)曾與這家部隊醫院接觸，提出在柯頓實驗室里應用 CRISPR，具體做法是由醫生招募參與者，提取參與者身上的血液，然後將經過編輯的細胞重新注入病人體內。
安徽柯頓生物科技有限公司創始人周敏。圖：QILAI SHEN FOR THE WALL STREET JOURNAL
周敏(Mandy Zhou)於2015年與他人聯合創辦了柯頓生物科技並培訓醫學院學生使用 CRISPR，她說，醫生們不懂基因編輯，所以大家必須合作。

周敏說，在部隊所屬醫院進行的早期注射試驗中，有的試驗對象的腫瘤縮小。她在2016年與合肥的安徽省立醫院進行了另一次試驗。45歲的病人張建民也參與了這次實驗，他的醫生王勇說，張建民等患者的病情有緩解跡象。而之前多年的化療並沒有阻止張建民的鼻咽癌病情惡化。而參與試驗的王勇醫生說，在接受 CRISPR 注射幾個月後，張建民的鼻腫瘤縮小了。在9月份接受采訪時，張建民在病床上說，如果自己的病情持續好轉，就應該相信科學。王勇說，張建民目前情況良好。

 

兩場試驗

周敏去年聯繫了吳式琇，提議與柯頓生物科技在位於250英里（400公里）以外的一間實驗室里再進行一次基因編輯試驗。

吳式琇說自己很想做這次試驗。他只需要從自己所在醫院的倫理委員會獲得批準就可以了。倫理委員會類似於美國的人體試驗委員會，負責對相關提議進行審核並評估風險。

在美國，研究人員必須首先獲得美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, 簡稱FDA)批準，才能進行人體試驗。中國衛生部負責管理醫藥行業，授權各醫院的倫理委員會對人體試驗研究進行審核。衛生部未回應置評請求。

對吳式琇的試驗申請進行評估的委員會由其所在醫院任命，委員會由九人組成，包括來自該院的幾位醫生、一位律師和曾經的癌症患者鄭曉敏。委員會委員說，到場的七位委員翻閱了吳醫生提交的100頁左右的報告，並觀看了PPT演示。

提前一天收到報告的鄭曉敏說，她很難把報告讀完，因為不理解其中的學術細節。但她也確實詢問了副作用，回答是副作用不大。

放射科醫生鄧清華也是委員會成員，他說自己投了贊成票，因為被剔除的基因在之前成功的癌症治療案例中就被定位過，意味著風險比較小。這項申請只用了一個下午就獲得一致通過。

而另一邊，賓夕凡尼亞大學的 June 博士正在經歷一個更加嚴格的流程。

為獲得所在醫院評估委員會和 FDA 的批準，June 首先嘗試獲得美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, 簡稱NIH)顧問委員會的評估。由於公眾對新基因技術存在懷疑，NIH 在40年前設立了這個顧問委員會。

根據委員會成員的描述和會議記錄，在2016年6月的一次會議上，NIH顧問委員會要求賓夕凡尼亞大學研究團隊加強對患者的提醒，向患者說明這是試驗性療法，不良反應可能無法逆轉。

斯坦福大學生物倫理學家 Mildred Cho 是該委員會成員之一，她要求賓夕凡尼亞大學的團隊將試驗描述為「基因轉移」而非「基因治療」，她認為後一種說法隱含著有效療法的意思，而沒有指出這是一項試驗。研究人員遵守了這一要求。

芝加哥大學神學院(University of Chicago Divinity School)院長兼該委員會生物倫理學家 Laurie Zoloth 表示，要確保每個人都知道這是一項試驗，而不是治療手段；對於癌症晚期患者來說，這種干預手段可能特別折磨人，而且試驗可能失敗，後果可能很可怕。

等到進行NIH聽證會的階段，June 所在的研究室已經做了各種測試，觀察 CRISPR 在減少細胞方面是否會出現意外。他說，FDA 想了解更多情況。FDA沒有就相關試驗過程置評。

另一方面，吳式琇表示，他沒有時間做這樣的測試，因為他的末期患者急需治療。

NIH 顧問委員會後來批準了賓夕凡尼亞大學研究團隊的計劃，之後研究人員又花了一年時間與 FDA 討論，向後者提供信息並答疑解惑。賓夕凡尼亞大學發言人說，倫理審查已經於2017年底完成，目前正等待 FDA 最終批準。June 說，他預計最早本月獲批。

但即使在試驗開始後，賓夕凡尼亞大學也將面臨與吳式琇不同的標準。在招募病人時，賓夕凡尼亞大學的研究人員必須使用由 FDA 和醫院機構評估委員會檢查過的同意書。斯坦福大學的 Cho 稱，涉及生物醫學研究中病人受到傷害的案例引發了一連串事件，於是有了目前的監管系統。

吳式琇的同意書簡略地提到了基因工程。他說，他告訴病人，其試驗目的是修改病人的免疫系統，但沒有詳細說明他使用的是試驗性的工具。他說，他對參與者的解釋因他們的教育程度而不同。

柯頓生物科技的周敏稱，中國的患者會簽同意書，但基本上是聽醫生的。

賓夕凡尼亞大學還必須報告死亡案例。FDA 發言人表示，調查人員必須立即將死亡等嚴重不良事件通報給試驗的舉辦方，無論死亡是否與試驗相關。然後舉辦方必須通知FDA。

根據吳式琇和其他參與試驗的醫生提供的情況，柯頓生物科技的三項試驗已知死亡15起，有七人是吳式琇的病人。吳式琇表示，其試驗中的病人死亡是其所患疾病所致，與 CRISPR 無關，因此不需要向倫理委員會報告。

 

中國衛生部要求研究人員向相關倫理委員會報告不良事件。吳式琇稱，與試驗無關的死亡事件不被認為是不良事件。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 CRISPR 試驗帶頭人魏嘉說，試驗中任何死亡事件都被認為是不良事件。魏嘉與柯頓沒有關係。

 

June 稱，賓夕凡尼亞大學的研究將測試 CRISPR 是否安全，而不是測試能否治愈患者。研究人員計劃在一位患者身上測試 CRISPR，等待一個月確保沒有發生不良反應，然後在另外兩位患者身上測試。

吳式琇說，他認為挽救患者生命是最重要的。他最初在三位患者身上測試了 CRISPR，現在已經修改了10多位患者的基因。他稱，他計劃在肺癌和胰腺癌患者身上進行更多測試。

並非所有中國 CRISPR 測試都能輕松獲得批準。在似乎是全球首例 CRISPR 人體試驗中擔任首席調查員的劉波說，他們醫院的倫理委員會花了幾個月的時間進行評估，要求他提交補充材料，然後才批準了他的試驗。

 

預計未來18個月將有更多美國 CRISPR 測試啟動，與 CRISPR 相關的科學家創辦的上市公司將牽頭進行這些測試。

芝加哥大學的 Zoloth 說，她希望各國制定 CRISPR 的國際化標準、共享試驗結果和倫理準則。她說，科學證明究竟意味著什麼，保護一個人又意味著什麼，這些問題大家需要集體討論。

原文：

《華爾街日報精選：將基因編輯技術投入人體試驗，中國速度為何讓美國望塵莫及？》